乙型肝炎抗病毒治療的目標(biāo)及其新認(rèn)識(shí)

    導(dǎo)讀：乙肝病毒攜帶者的求學(xué)、就業(yè)等問題，歷來備受人們關(guān)注。目前，不少曾經(jīng)對(duì)"乙肝"敏感的行業(yè)和領(lǐng)域，在入學(xué)和入職體檢中不再檢查"乙肝表面抗原"，有效地避免對(duì)他們?cè)斐善缫暎Ｗo(hù)了他們的平等權(quán)利。另一方面，從醫(yī)學(xué)和健康管理的角度來看，在乙肝、丙肝等慢性肝炎的防治上，我們?nèi)圆蝗萦薪z毫疏忽。
   
    慢性乙型肝炎合理的抗病毒治療可以通過抑制乙型肝炎病毒(HBV)復(fù)制，促進(jìn)HBV抗原的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，改善肝功能，緩解肝組織炎癥和纖維化，減少或阻止肝硬化和肝癌的發(fā)生。但并非所有的慢性乙型肝炎患者均需抗病毒治療，不同患者所適用的抗病毒方案及治療終點(diǎn)也有差別。因此，需要根據(jù)患者的具體情況選擇合理的治療方案，避免抗病毒藥物的濫用。
   
    一、當(dāng)前主要的抗HBV藥物及其適應(yīng)證
    
    迄今尚缺乏可清除體內(nèi)HBV的藥物。相對(duì)而言，效果確切的抗病毒藥物主要是α干擾素和核苷類似物。
    
    1. α干擾素：抗病毒機(jī)制主要是免疫調(diào)節(jié)和誘生靶細(xì)胞內(nèi)抗病毒蛋白。目前推薦的主要適應(yīng)證是：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高，＞2倍正常值上限（ULN），有病毒復(fù)制，乙型肝炎e抗原（HBeAg）、HBV DNA陽(yáng)性。對(duì)HBeAg陰性但HBV DNA陽(yáng)性、ALT升高的慢性乙型肝炎，也可使用。代償性肝硬化可謹(jǐn)慎使用，失代償性肝硬化則應(yīng)禁用。對(duì)HBV無(wú)癥狀攜帶者不主張使用。明顯黃疸，心、腎、骨髓等重要臟器病變，甲亢、血糖未得到控制的糖尿病、精神病，以及妊娠期等情況下不宜使用。對(duì)HBV基因型B的抗病毒效果可能優(yōu)于基因型C。成人一般5MU，肌肉注射，每周3次，6～12個(gè)月為一療程。
   
    2. 核苷類似物：抗病毒機(jī)制主要是作用于HBV逆轉(zhuǎn)錄酶，抑制病毒DNA鏈的合成，從而抑制HBV DNA的復(fù)制。這類藥物有拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋和LdT（Telbivudine）等。目前我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)上主要是拉米夫定，初期治療其抑制HBV DNA和ALT復(fù)常率均較α干擾素迅速，治療期間出現(xiàn)ALT升高的情況較α干擾素少；適應(yīng)證較α干擾素為寬，除上述情況外，對(duì)失代償性肝硬化及重型肝炎病毒復(fù)制活躍時(shí)也可使用。一般100mg，口服，每日1次；不良反應(yīng)很少，如無(wú)耐藥變異及病毒復(fù)制和ALT反跳等特殊情況，應(yīng)長(zhǎng)期堅(jiān)持使用。據(jù)報(bào)道，治療開始時(shí)ALT＞5ULN、2～5 ULN、＜2ULN的患者，治療1年后HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別約64%、26%、5%，提示具有一定免疫基礎(chǔ)的患者對(duì)拉米夫定的應(yīng)答較好。
  
    3. 關(guān)于聯(lián)合用藥：目前大多數(shù)研討認(rèn)為，α干擾素和拉米夫定同時(shí)或序貫聯(lián)合用藥較之單純使用其一并未顯示出特別的優(yōu)越性，因此兩者聯(lián)用的必要性不大。但也有學(xué)者正在摸索多種不同的聯(lián)合時(shí)機(jī)和方式，認(rèn)為如果把握恰當(dāng)，對(duì)部分患者有可能獲得較單一用藥理想的效果。
 
    二、抗病毒治療的目標(biāo)及其新認(rèn)識(shí)

    對(duì)α干擾素，標(biāo)準(zhǔn)療程結(jié)束后停藥6個(gè)月以上的生化應(yīng)答（主要指ALT）、病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA）和血清學(xué)應(yīng)答[主要指乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和（或）HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換]狀況，是臨床判斷有否獲得持續(xù)應(yīng)答的重要依據(jù)，也是抗病毒治療目標(biāo)制訂的主要參數(shù)；如能結(jié)合組織學(xué)應(yīng)答（炎癥和纖維化），則更為理想。對(duì)拉米夫定等核苷類似物，目前多在持續(xù)治療1年后進(jìn)行應(yīng)答狀況的評(píng)估。

    結(jié)合理論和臨床實(shí)踐，對(duì)HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎，建議將抗病毒治療的目標(biāo)分為三個(gè)層次，作為確定治療終點(diǎn)的重要參考。

    1. Ⅰ級(jí)目標(biāo)：獲得徹底的血清學(xué)應(yīng)答（HBsAg、HBeAg均轉(zhuǎn)陰）、完全的病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA轉(zhuǎn)陰）和生化應(yīng)答（ALT間隔1個(gè)月連續(xù)2次檢測(cè)均正常，肝功能復(fù)常）。這是最理想的目標(biāo)和治療終點(diǎn)，但一般很難達(dá)到。亞洲地區(qū)的患者α干擾素標(biāo)準(zhǔn)療程結(jié)束后達(dá)此目標(biāo)者不足3%，歐美等地的患者不足10%；拉米夫定治療能達(dá)此目標(biāo)者鮮見。

    2. Ⅱ級(jí)目標(biāo)：獲得完全（HBeAg轉(zhuǎn)陰，抗-HBe轉(zhuǎn)陽(yáng)）或部分血清學(xué)應(yīng)答（HBeAg轉(zhuǎn)陰，但未出現(xiàn)抗-HBe）、完全的病毒學(xué)應(yīng)答（同上）和生化應(yīng)答（同上）?？蓪⒋丝醋魇?ldquo;臨床完全應(yīng)答”。約33%經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)療程α干擾素治療、約16%經(jīng)拉米夫定治療1年的患者可望達(dá)此目標(biāo)。拉米夫定延長(zhǎng)療程，應(yīng)答率將提高，但同時(shí)YMDD變異的發(fā)生率也增加。

    3. Ⅲ級(jí)目標(biāo)：未能獲得血清學(xué)應(yīng)答，但獲得相當(dāng)程度的病毒學(xué)應(yīng)答（最大限度、最長(zhǎng)時(shí)間地抑制HBV DNA復(fù)制，DNA下降≥2個(gè)數(shù)量級(jí)）和生化應(yīng)答（肝功能改善或正常）。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)療程的α干擾素治療后達(dá)此目標(biāo)者，可根據(jù)藥物不良反應(yīng)、患者的依從性和經(jīng)濟(jì)能力、耐藥情況及α干擾素抗體等多方面因素綜合考慮是否再予一個(gè)療程；總體而言，接受一個(gè)以上療程α干擾素的情況及相關(guān)資料的積累比較少見。接受拉米夫定治療的患者，絕大多數(shù)均能達(dá)此目標(biāo)；如未出現(xiàn)YMDD變異及ALT反跳等，可長(zhǎng)期服用。

    對(duì)HBeAg陰性的慢性乙型肝炎，目前抗病毒治療是否有效的判斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA是否明顯下降或轉(zhuǎn)陰）和血生化指標(biāo)（ALT是否明顯下降或復(fù)常）。需要指出，有的研討中僅將HBV DNA消失、ALT復(fù)常作為完全應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)，這對(duì)HBeAg陰性的慢性乙型肝炎是適用的，但在HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎，這將導(dǎo)致“完全應(yīng)答率”的統(tǒng)計(jì)結(jié)果明顯偏高。因此，在解讀不同文獻(xiàn)報(bào)道的抗病毒效果時(shí)，應(yīng)注意其效果判定標(biāo)準(zhǔn)，以便正確比較。

    三、病毒耐藥
    病毒耐藥往往與病毒變異相關(guān)，但病毒變異與α干擾素耐藥的關(guān)系迄今并不明確，而拉米夫定治療引起的YMDD變異等則與耐藥相關(guān)。

    在HBeAg陽(yáng)性的患者，治療1年YMDD變異的發(fā)生率約15%～30%，4年變異率可達(dá)60%以上。治療開始前血清HBV DNA和ALT水平較高的患者，拉米夫定耐藥相對(duì)易于發(fā)生。大多數(shù)患者出現(xiàn)耐藥變異株后，升高的HBV DNA和ALT水平仍較治療前為低，但某些患者的肝炎病情較重，少數(shù)患者還可能出現(xiàn)肝功能失代償。有人認(rèn)為，拉米夫定耐藥后出現(xiàn)肝炎活動(dòng)加劇者，可能更易發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。新近資料顯示，撤除拉米夫定，針對(duì)耐藥但ALT正常的患者并不增加肝炎活動(dòng)的危險(xiǎn)。

    在HBeAg陰性的患者，拉米夫定治療1年耐藥相關(guān)變異的發(fā)生率約10%～40%，連續(xù)治療3年變異率約50%～60%。耐藥變異株的出現(xiàn)常伴隨血清HBV DNA水平的升高，大多數(shù)患者數(shù)月后可出現(xiàn)ALT的上升；約30%的患者可出現(xiàn)有癥狀的肝炎活動(dòng)的加劇。此外，耐藥株的出現(xiàn)還有可能與前C基因終止突變的回復(fù)相關(guān)，血清中HBeAg轉(zhuǎn)陽(yáng)。

    近期我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)上尚缺乏阿德福韋等新的核苷類似物可供替代，出現(xiàn)YMDD變異后可在密切監(jiān)測(cè)HBV DNA和ALT水平等指標(biāo)的前提下繼續(xù)使用拉米夫定；若病毒復(fù)制活躍、肝功能損害加重，必要時(shí)應(yīng)停藥。由于YMDD變異株的復(fù)制能力一般較野生株低，停藥3～4個(gè)月后逐漸回復(fù)為野生株占優(yōu)點(diǎn)，因此也可在停藥一定時(shí)間后進(jìn)行拉米夫定復(fù)治。若有α干擾素的治療指征，亦可考慮使用。

    阿德福韋將于1年左右在我國(guó)上市。拉米夫定治療發(fā)生YMDD變異后，阿德福韋治療仍然有效，可使拉米夫定耐藥者體內(nèi)HBV DNA水平下降3～4個(gè)數(shù)量級(jí)并維持48周以上。而阿德福韋治療發(fā)生YMDD下游的N236T耐藥相關(guān)變異時(shí)，拉米夫定治療仍然有效。因此阿德福韋等新的核苷類似物的開發(fā)應(yīng)用，是解決拉米夫定耐藥問題的有效手段。

    四、復(fù)發(fā)
    α干擾素治療結(jié)束時(shí)為完全應(yīng)答或部分應(yīng)答，停藥6～12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)ALT升高，HBV DNA轉(zhuǎn)陽(yáng)者，稱為復(fù)發(fā)。此時(shí)的處理策略為：由于α干擾素治療失敗并不影響核苷類藥物的病毒學(xué)應(yīng)答效果，故可換用拉米夫定等治療；若病情較重，應(yīng)給予休息、降酶、退黃等普通支持對(duì)癥治療，促進(jìn)肝功能恢復(fù)。

    拉米夫定治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)亦屬常見，復(fù)發(fā)病情的輕重往往與治療初始時(shí)的肝損害程度相關(guān)，特別是原有肝硬化表現(xiàn)的患者復(fù)發(fā)病情多較重。拉米夫定治療有效的患者，復(fù)發(fā)后再治療仍然可能有效，但應(yīng)注意加強(qiáng)治療過程中的耐藥突變的檢測(cè)。也可根據(jù)不同的病情改用阿德福韋或其他有效的抗病毒治療方法。

    五、定期隨訪的重要性
    定期隨訪可及時(shí)監(jiān)控患者對(duì)抗病毒治療的應(yīng)答情況，了解是否出現(xiàn)病毒變異和耐藥，是否發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)，在ALT攀升甚至出現(xiàn)黃疸時(shí)是否需要停藥等；便于醫(yī)師根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、肝功能狀態(tài)和病毒水平的變化等對(duì)治療方案作出必要的調(diào)整，最大限度的避免抗病毒治療的盲目性。

    由于當(dāng)前的抗病毒藥物尚難以徹底根除體內(nèi)的病毒，因此抗病毒治療的主要目的仍是抑制HBV復(fù)制，促進(jìn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，改善肝臟功能，緩解肝細(xì)胞的病理?yè)p害和肝纖維化的進(jìn)展。這是一個(gè)長(zhǎng)期的、需要科學(xué)對(duì)待的過程，患者應(yīng)當(dāng)密切配合醫(yī)師做好臨床隨訪，“長(zhǎng)治以求久安”。

    六、避免抗病毒治療的誤區(qū)
    乙型肝炎患者對(duì)待抗病毒治療常存在如下誤區(qū)：輕信社會(huì)及網(wǎng)絡(luò)上流傳的所謂“HBsAg轉(zhuǎn)陰療法”；沒有適應(yīng)證隨意用藥；盲目聯(lián)合用藥；盲目加大或減少劑量，或隨意停藥。其結(jié)果是既浪費(fèi)財(cái)力，延誤合適的抗病毒治療時(shí)機(jī)，還可能對(duì)自身健康帶來不必要的損害。避免上述誤區(qū)最好的策略就是到正規(guī)醫(yī)院就診，在有經(jīng)驗(yàn)的專家指導(dǎo)下接受抗病毒治療。